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純化水係統設備介紹與驗證
介紹了純化水係統及其水處理工藝，重點分析了純化水係統的驗證目的和項目，並結合係統的日常運行狀態對其日常監控問題進行了探討，對今後開展純化水係統設備狀態及運行管理工作具有良好的借鑒意義。
純化水；工藝；驗證
純化水是製藥行業使用最廣、使用量最大的一種輔料，在配方、工器具清洗等工藝中均會使用到純化水，純化水的質量直接影響藥品質量，因此對純化水的質量控製是極其重要的。本文將從係統工藝、驗證、維護等方麵出發，對純化水係統設備進行介紹。
1、係統工藝概述
純化水係統由純化水製備係統及其分配管網構成。原水由原水泵加壓從原水罐進入預處理係統（多介質過濾器、活性炭過濾器、軟化器）成為軟化水。軟化水經過保安過濾器，通過換熱器控製溫度，再由高壓泵加壓進入RO裝置，成為RO水。RO水經EDI裝置電離成為純化水進入純化水儲罐。在純化水分配管網是由純化水循環泵向使用點供水，最後回到純化水儲罐，如圖1所示。
1.1 純化水係統工藝流程
純化水製備係統工藝流程：開機啟動後，RO進水壓力達到0.2 MPa（2 bar）以上，進入衝洗RO狀態。由衝洗RO狀態進入衝洗EDI狀態的必要條件是RO出水電導率控製在10 μS/cm以下，衝洗EDI進入下一步工作狀態。
純化水製備係統有兩種工作狀態，需要純化水分配係統進行聯合控製：當純化水儲罐液位低時，純化水製備係統將衝洗EDI裝置，等待EDI出水電導率達到0.5 μS/cm以下，開始正常產水，水質電導率最終可以穩定在0.06 μS/cm。當純化水分配液位高時，純化水製備係統由產水狀態切換至低頻衝洗狀態，使得純化水製備係統始終處於一個運行的狀態，避免出現死水，減少微生物的滋生。
1.2 水處理技術
純化水係統中的水處理是一個多級串聯的過程，每一層級去除一定量的汙染物。因為水具有極性與氫鍵，所以水可以溶解、吸附和吸收各類物質，這就導致了水中含有很多類型的汙染物。水處理技術與對象如表1所示。
原水罐是純化水製備係統的第一個處理單元，可以起到緩衝作用，保證係統穩定運行。同時原水罐加入次氯酸鈉試劑，可以起到有效抑製微生物繁殖的作用。多介質過濾器、活性炭過濾器和軟化器組成預處理係統，將原水處理成軟化水，處理合格的軟化水才可以進入RO裝置，這可以有效保護後續裝置並保證RO水水質。多介質過濾器是由石英砂和無煙煤組成，可以吸附10 μm以上的懸浮顆粒。活性炭過濾器是利用多孔結構吸附有機物、控製餘氯。軟化器中餘氯濃度過高時，會使得軟化器中樹脂中毒，從而使軟化器交換能力下降，而且無法通過再生恢複樹脂的交換能力。軟化器通過鈉型軟化樹脂對鈣離子、鎂離子進行離子交換，降低水的硬度，防止水係統結垢。
反滲透技術（RO）是一種利用滲透壓透過半透膜的脫鹽技術，因為反滲透膜隻會通過水，不允許溶質通過，故而能夠有效攔截有機物、熱原、細菌和其他汙染物質。在進入反滲透裝置之前需要先經過保安過濾器、換熱器、加壓泵，以保證進水技術參數。保安過濾器用於防止預處理係統出現泄漏，換熱器則提供水溫控製功能，保證水溫的穩定，從而延長工作壽命，提高工作性能。
去離子技術是利用EDI電源進行離子的定向遷移，同時分解氫離子、氫氧根離子再生內部樹脂，以保證製水的連續進行，不需要定期對裝置進行再生，避免了使用腐蝕性強的再生藥劑。但是EDI裝置對進入的水的質量、流量、壓力要求較高，這是為了避免縮短設備使用壽命，甚至對設備造成不可逆損壞。
2、純化水係統驗證
在水係統投入使用前需要進行驗證，以保證可以提供符合要求的數量的合格純化水，確定警戒參數與日常監控參數，保證係統的適應性。從設備的設計選型、安裝運行等全過程確認來建立完整的驗收資料，一個完整的驗證周期如圖2所示。
下文將設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）的驗證目的與驗證項目結合起來，闡述設備狀態，製訂製水係統的運行控製標準。
（1）設計確認是證明純化水係統按照GMP要求設計的證據，是後續確認（如安裝確認、運行確認、性能確認）的基礎。在設計確認的文件中含有設計說明與功能說明。設計說明是水係統供應商對如何滿足用戶需求詳細準確的說明，功能說明說明了係統預期的實現方式，但是文件均需要得到用戶的審核與批準。純化水係統設計確認的主要檢查項目包括但不限於係統的選型、技術參數、圖紙等文件的適用性審查和工藝維護保養清洗等方麵的適用性，以確保用戶需求的各項內容得到響應實施。
（2）安裝確認的目的是使純化水係統符合安裝規範，產品相關資料和文件的歸檔管理必須符合要求。純化水係統安裝確認驗證項目一般包括兩方麵：其一是根據所提供的資料與設備對係統的文件進行核對，確保核對文件齊全；其二是根據工藝流程和安裝圖紙檢查設備的安裝情況。驗證內容包括但不限於PID圖紙檢查、材質拋光度確認、關鍵部件確認、儀器校準、焊接文件、死角坡度、壓力試驗、酸洗鈍化和電氣檢查等。
（3）運行確認的目的是保障設備在運行狀態下使用功能與控製功能符合規範。運行確認是對安裝結束的設備的每一部分及整體性進行空載試驗，確保設備在性能要求範圍內準確運行並達到規定的技術指標。純化水係統驗證內容包括但不限於核黃素測試、運行功能、生產參數、人機界麵、消毒、報警測試、用戶權限、審計追蹤、急停測試與斷電恢複測試。
（4）性能確認的目的是保障設備在實際使用條件下可以適應生產條件，符合製藥工藝質量要求。純化水係統性能確認分為三階段進行：第一階段是對水的化學分析與微生物檢測，對水係統的每個主要組件進行取樣，考察係統各功能段的功能情況，製訂合適的運行範圍及最終的操作維護清洗規程，保證生產運輸的水的質量和數量符合要求，通常持續2～4周；第二階段是第一階段的延續，但是按下一階段確認的取樣及檢驗方法進行後續階段的水質監測，取樣頻率相對於第一階段有所降低，第二階段純化水可以用於生產，本階段持續2～4周；第三階段性能確認的目的是證明純化水係統長期運行性能良好，確保潛在季節變化的因素得到評估與處理，需要至少1年，結束後要對水質、係統運行情況進行階段性評價。
經過一係列的驗證，得到設備驗證文件，統計分析確認結果，整理成報告形式輸出，對於驗證過程中的偏差、變更、OOS、風險評估必須全部詳細記載在驗證報告中。隻有驗證結果可以接受或偏差得到糾正，此設備的驗證項目才算結束。
3、水係統日常監控
在性能確認完成後，會製訂製水係統的運行控製標準和一個日常監測方案。在日常取樣監測的方案中規定，用水點的取樣計劃需要記錄在SOP中。QC人員按周期進行檢測，檢測項目為pH值、細菌數、電導率、總有機碳、微生物以及化學指標，以使維護人員能夠及時發現係統運行中的不良趨勢，避免不合格的純化水用於生產。
運維人員進入現場，進行每日運行記錄、設備點檢，監控純化水係統是否處於正常運行狀態，需要記錄的參數包括進水壓力/溫度、RO進出水流量/壓力、pH值、EDI出水電導率/流量、儲罐液位/溫度、回水流量/流速/電導率、TOC。同時，將關鍵數據接入工廠監控係統，工廠監控係統可以對數據進行實時監控、實時報警，有效幫助運維人員更好地維護水係統。常見需要記錄的報警信息如表2所示。
報警會設置警戒與糾偏限度，警戒限度就是指報警，尚不需要采取特別的糾偏措施，但運維人員應進行調查；糾偏限度是指係統偏離了正常限度，應當采取相應糾偏措施，使得係統回到正常的運行狀態。
為消除導致設備失效和生產計劃外中斷的因素，水係統會進行相應的預防性維護，在SOP中規定係統的維護周期、維護方法、維護記錄、維護結果。製藥用水係統常見維護項目包括但不限於呼吸器濾芯更換與完整性測試、閥門墊圈膜片的檢查與更換、係統日常消毒如巴氏消毒、係統的清洗鈍化、預處理填料的添加及更換、保安過濾器濾芯的更換、反滲透膜/EDI裝置的更換、疏水器Y濾清洗、電氣櫃接線檢查、電機絕緣性能檢查、儀器儀表檢查與檢驗、壓縮空氣軟管老化檢查與更換、卡箍與閥門等的跑冒滴漏檢查維修等。
水係統管理人員每年至少1次進行質量回顧，可以了解到係統隨著時間的變化趨勢，可以基於數據分析調整係統設定的警戒限度和糾偏限度，修訂操作指導規程。係統的質量回顧不僅包括水質取樣結果，還有圖紙審核、驗證狀態、預防性維護與故障維修記錄、關鍵偏差與報警、日常監測結果與趨勢等。
4、結語
基於水係統原理驗證設備的狀態，可以確定設備的基本情況。在日常的運行管理中，做好水係統的實時監控，能夠及時判斷設備情況並進行檢修，使設備始終處於良好的運行狀態。
上一個: 一文詳細了解純化水係統驗證
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