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製藥用水係統質量管理要點探討
製藥用水必須符合質量標準要求——其參與了製藥的整個生產工藝過程，包括配製、清洗及消毒等過程。因此，製藥用水係統是製藥生產過程中的重要組成部分，必須保障製藥用水在製備、儲存與分配係統的設計汙染風險得到控製，並保持製藥用水係統能夠提供符合質量要求的製藥用水與製藥用蒸汽。
製藥用水係統的組成
製藥用水係統主要由製備單元和儲備與分配係統兩部分組成，製藥用蒸汽係統則主要由製備單元和分配係統兩部分組成，這兩部分係統是相似的。其中，製備單元主要包括軟化水機、純化水機、高純水機、蒸餾水機及純蒸汽發生器，其主要功能為連續且穩定地將原水進行處理，使其符合藥典要求或企業內控標準。儲備與分配係統主要包括儲備單元、分配單元和用水點管網單元。
製藥用水的分類
從標準的角度分類，製藥用水可分為符合藥典要求的藥典水與非藥典水。其中，非藥典水是指未被藥典收錄，但可以用於生產的製藥用水，例如，飲用水、軟化水、蒸餾水、反滲透水、超濾水、去離子水、實驗室用水等。非藥典水需要至少符合飲用水的要求，如有必要，非藥典水也可以用於製藥的生產操作過程，如用於生產設備的清洗，作為原料藥生產的原料及實驗室應用等，但是藥典裏規定製劑的配製必須用注射用水，所以無論是藥典水還是非藥典水，都必須符合規定的微生物限度標準。
從使用的角度分類，製藥用水主要分為散裝水與包裝水兩大類。散裝水也稱原料水，是指製藥生產工藝過程中使用的水，包裝水也稱成品水，是指按照製藥工藝生產的包裝成品水。《中國藥典》認可的散裝水包括純化水和注射用水，認可的包裝水包括滅菌注射用水。《歐洲藥典》認可的散裝水包括散裝純化水、高純水及注射用水，認可的包裝水包括包裝純化水和滅菌注射用水。《美國藥典》認可的散裝水包括純化水、血液透析用水及注射用水，認可的包裝水包括抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌衝洗用水及滅菌純化水。
製水過程管理
常用的工藝用水有：原水，指進入水處理工序前的水；純化水，是由自來水經過多介質過濾、活性碳過濾、軟化器過濾、保安過濾器、反滲透和EDI加工處理後生產的製藥用水；注射用水，是由純化水經高溫加熱蒸餾而製成，因此又被稱為蒸餾水；純蒸汽，是由純化水經高溫加熱而產生的蒸汽。
製水前的準備工作
設備開機前應先檢查各係統。純化水、注射用水及純蒸汽發生器的製備與儲存係統的主要檢查項目都是相似的: 檢查供電電壓、自來水供給(純化水儲罐水位)、工業蒸汽壓力、壓縮空氣壓力，檢查各連接件及管路連接，確保管道無冒跑滴漏現象；檢查儲水罐的呼吸器閥門狀態，試運行設備，檢查各部件工作狀態。
除此之外，各係統也有一些單獨的檢查項目：純化水係統還應檢查加藥箱液位以及各手動閥門狀態；注射用水係統應先檢查注射水儲罐的呼吸器閥門狀態，檢查呼吸器溫度是否達到85℃，然後再試運行設備，檢查各部件工作狀態；注射用水及純蒸汽發生器係統都應檢查工業蒸汽的管道閥門，並且排放管道裏的凝結水。
製水操作方法
純化水的製備與儲存過程包括：原水罐加熱、製水、循環；檢查鹽水箱，添加工業鹽，配製成飽合鹽水，並填寫加藥記錄表；檢查堿水箱，添加氫氧化鈉溶液，並填寫溶液配製記錄表。注射用水的製備與儲存過程則可概括為預熱、製水、循環、保溫。製備潔淨蒸汽的過程與之相似，主要是預熱、製氣、取樣。
水係統監控管理
水係統的監控管理首先應從水質監控做起。隻有當用水經過QC檢驗，證明水質合格時，工程人員方可通知生產人員使用。工程人員應隨時觀測在線電導率，確保電導率在≤1.0μS/cm時，才讓用水進入儲罐；在連續用水量不大的情況下，若儲罐內循環水電導率緩升接近至1.0 μS/cm，此時需將部分純水排放處理，使儲罐循環水電導率持續保持在≤1.0 μS/cm的範圍內。另外也應注意警戒限和行動限的區別。警戒限通常是根據係統的正常運營水平和檢測數據，由趨勢分析來確定的。如果隻是超出了該限度，則不需要對係統進行進一步的處理，增加相應的監控項目或者監控頻率即可。但當係統達到行動限時，為了防止係統出現不合格並造成損失，就需要對係統進行調查處理。
其次，應製定各係統的日常監控計劃。對於公司製水使用的原水應每三個月取樣全檢一次，檢測的項目包括性狀、PH、微生物限度。對於純化水係統來說，應保證純化水係統的總送水口、總回水口及純化水儲罐每周取樣全檢，其他支點每月完成一輪檢測，每月具體由指定人員製定當月的取樣計劃。對於注射劑車間純化水點，如超過一個月不使用可不監控，此時可由生產部或QC（質量控製）提交計劃性偏差並申請該純化水點暫停使用，QA（質量保證）在用水點懸掛“不可用於GMP（藥品生產質量管理規範）相關產品的生產”的標示牌。如無特殊情況，一般在使用前應監測用水點三輪，確保理化指標合格、微生物限度結果合格後，生產產品方可放行。停用未超過一個月的純化水點經正常監測後即可啟用。除了每月監測外，還應注意做好純化水係統的日常監控檢測，檢測項目包括性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導率、總有機碳、不揮發物、重金屬及微生物限度。
而對於注射用水係統來說，總送水口、總回水口、總產水口應每天取樣全檢1次，檢測項目為電導率、TOC（總有機碳）、微生物限度、細菌內毒素。其他用水點應確保以周為單位，每天輪流取樣，每周完成一輪檢測。若注射用水係統停機一周以上，應重新對注射用水係統清潔消毒後，對注射用水總水點及使用點監控三輪（檢測項目同上），當確保電導率、TOC及細菌內毒素合格後，車間方可將其用於生產GMP批次產品，微生物限度結果合格後，生產產品方可放行。若生產周期不足一周，則應確保所有使用點在該周期內監測完畢。
對於純蒸汽係統來說，應總點每周取一次樣、支點每月取一次樣，若不使用則不取。純蒸汽係統日常監控的檢測項目與純化水係統的相似，隻是還需檢測細菌內毒素。
消毒滅菌管理
巴氏消毒是一種常用的消毒手段。在一定溫度下，溫度越低，細菌繁殖越慢；溫度越高，細菌繁殖越快；但溫度太高，細菌就會死亡，不同的細菌有著不同的適宜生長溫度以及耐熱、耐冷能力。巴氏消毒其實就是利用病原體不耐熱的特點，用適當的溫度和保溫處理，將其全部殺滅。製備係統的活性碳過濾器一般采用巴氏消毒（用80℃～85℃的熱水消毒），儲存與分配係統則一般采用紫外消毒。下文將以人福利康藥業有限公司使用的設備的操作為例，詳細講述係統的滅菌管理。
對於注射水製備係統來說，若注射水機不常開啟，長時間停機時需先排空儲水罐。再次製備注射水前，參數設置界麵一般會自動設定好自滅菌溫度為121℃、自滅菌設備進水流量為0.3 t/h、自滅菌時間為30 min，此時啟動“多效自動”，設備開機即會先進行自滅菌。
對分配係統進行消毒時，應先使注射水達到0.8～1 m的液位，然後點擊“分配流程”手動操作，點擊“輸送泵”開啟循環，再點擊“換熱器”選擇消毒，一般設定消毒模式為：消毒溫度121℃，消毒時間30 min。之後，係統就將自動運行消毒模式。
紅鏽去除管理
在製藥行業中，紅鏽一般是金屬腐蝕的直接產物，會導致係統部件損壞，發生管道滲漏、濾芯堵塞，並可能對製藥用水的水質帶來重金屬汙染。所以需要定期對純化水係統與注射用水係統進行清洗消毒，並進行記錄，以去除附著於係統表麵的微生物，防止紅鏽的產生。一旦出現紅鏽，藥企需要加強重視，如果紅鏽出現在罐體部分，應立即找相關方進行鈍化處理；如果紅鏽出現在管道上，應及時予以更換。
製水係統維護管理
對於純化水係統來說，應每年對其自來水箱進行一次清洗，每兩個月對原水罐進行一次消毒及排汙、對純化水儲罐和分配係統進行一次巴氏消毒，每月對其原水罐進行一次表麵清潔。
對於注射用水係統來說，應時常檢查注射水罐、儀器儀表及清潔變頻器的表麵灰塵，並及時清潔；檢查各氣動閥門、電櫃換氣扇，及時清除電櫃內灰塵；檢查並校驗傳感器（如溫度傳感器、壓力表、壓力傳感器、電導率及流量計等），檢查並校驗安全閥，檢查/更換呼吸器，檢查純化水泵及注射水循環水泵的噪音、軸承和水封；檢查換熱器結垢情況，並安排清洗。
對於純蒸汽係統來說，應時常檢查/清潔安全閥、換熱器、純水泵、儀表儀器及傳感器、換熱器、電源開關及信號指示燈、直流電源、各電氣元件（如交流接觸器、繼電器）、可編程控製器PLC、記錄儀、人機界麵HMI、各氣動閥組件、控製櫃內各電源導線、疏水閥及設備水垢；及時檢查/更換水泵機械密封件、電機軸承；檢查管道是否有冒跑滴漏；檢查設備是否接地/絕緣。
其他注意事項
操作人員必須嚴格遵守崗位標準操作，必須經崗位培訓合格後，方能進入崗位操作。設備運轉部分必須有防護罩或警示牌，禁止在運轉設備的近處堆放物品；在操作蒸汽閥門、配製飽合鹽水和氫氧化鈉溶液時，操作人員要穿戴手套和防目鏡等勞保用品。
管道進行消毒程序後，需排空水罐，重新製水；製備係統和分配係統在消毒時，需要關閉儲罐上的呼吸器；製水前（消毒完成後），必須完全開啟呼吸器，當心高溫燙傷；因製水間純化水和注射水都需要常時開啟循環，因此當不生產時，應在人機界麵的自動模式下，將純化水由“製水自動”切換成“製水手動”；相對的，將注射水需要由“多效自動”切換成“多效手動”，並開啟多效分配係統換熱器的“加熱”模式。純蒸汽係統可在將“自動”切換為“手動”後，待溫度降到常溫狀態時再關閉電源。生產過程中，工程人員應按照清潔標準操作程序進行，並填寫設備運行記錄。
結束語
由於製藥用水會直接影響藥品的質量，所以製藥用水係統能夠持續提供穩定合格的製藥用水，是保證藥品質量合格的前提。采用合理的操作與日常監控措施，做好製藥用水係統的維護管理，可以從根本上防止製藥用水產生汙染，保證藥品的質量。
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